晶元項目策劃

『壹』 加密晶元的方案選擇

傳統的加密晶元，都是採用演算法認證的方案，他們所鼓吹的是加密演算法如何復雜，如何難以破解，卻沒有考慮到演算法認證方案本身存在極大的安全漏洞。我們清楚的知道，單片機是一個不安全的載體，可以說對盜版商來講，是完全透明的也不為過，做演算法認證，勢必要在單片機內部提前寫入密鑰或密碼，每次認證後給單片機一個判斷標志，作為單片機執行的一個判斷依據，那麼盜版商就可以輕松的抓住這一點進行攻擊，模擬給出單片機一個信號，輕松繞過加密晶元，從而達到破解的目的。如果說，要破解晶元內部數據，那麼通過傳統的剖片、紫外光、調試埠、能量分析等多種手段，都可以破解。
採用智能卡晶元平台的加密晶元，本身就可以有效防護這些攻擊手段，將MCU中的部分代碼或演算法植入到加密晶元內部，在加密晶元內部來執行這些程序，使得加密晶元內部的程序代碼成為整個MCU程序的一部分，從而可以達到加密的目的，因為MCU內部的程序不完整，即便被盜版了，由於缺少關鍵代碼，也無法進行復制，那麼選擇什麼樣的代碼或程序，放入到加密晶元內部，就是考驗MCU編程者的功力了，盡可能的多植入程序，盡可能的增加演算法的強度，就可以有效防止被破譯的可能。
加密晶元的安全性是取決於晶元自身的安全，同時還取決於加密方案的可靠性。部分公司會給廣大客戶以誤導，過分強調什麼演算法，無論採用對稱演算法 3DES AES還是採用非對稱演算法RSA ECC等，甚至採用國密辦演算法SM2 SM4等等，都是對防抄板來說，是沒有太多的用處的。
對於方案設計公司，是無法使用SM1等國密辦演算法的，銷售國密辦演算法的廠家必須有銷售許可證，這一點是很多方案公司不可能有的，同時認證的發難本身就存在安全隱患，盜版商是不會去破解什麼演算法，而是從加密方案的漏洞去入手，去攻破，所以說，我們一直強調，加密方案的設計是非常重要的環節，不能簡單的只看到加密晶元的自身的安全性。

『貳』 晶元方案是什麼意思

晶元方案就是為了達到某個使用目的而設計的一整套軟硬體設備方案 其中當然包括處理器了

『叄』 晶元級解決方案，什麼是晶元級解決方案

就是把很多功能都集成到一個晶元里，減少了很多分離元器件，比如現在的電腦主板，給cpu供電的，為了保證穩定性，都會有多向供電，而供電部分是由mos管，電容，扼流圈組成的，但現在一般都集成到晶元里了。比如華碩就有VRM和TPU晶元。

『肆』 晶元設計的流程

先是提取單晶硅 製成晶圓 再進行切割 切成很薄的一圓片一般一塊這樣的晶圓片能做上百個處理器 在晶圓上用激光進行印刷作業 包括印刷電路和集成晶體管 最後再進行切割成方形片 連接電路 最後蓋上金屬殼

『伍』 ic design 晶元設計的流程是怎麼樣的

根據個人掌握的知識，寫寫自己的理解。前端設計（也稱邏輯設計）和後端設計（也稱物理設計）並沒有統一嚴格的界限，涉及到與工藝有關的設計就是後端設計。
1.規格制定
晶元規格，也就像功能列表一樣，是客戶向晶元設計公司（稱為Fabless，無晶圓設計公司）提出的設計要求，包括晶元需要達到的具體功能和性能方面的要求。

2.詳細設計
Fabless根據客戶提出的規格要求，拿出設計解決方案和具體實現架構，劃分模塊功能。

3.HDL編碼
使用硬體描述語言（VHDL，Verilog HDL，業界公司一般都是使用後者）將模塊功能以代碼來描述實現，也就是將實際的硬體電路功能通過HDL語言描述出來，形成RTL（寄存器傳輸級）代碼。

4.模擬驗證
模擬驗證就是檢驗編碼設計的正確性，檢驗的標准就是第一步制定的規格。看設計是否精確地滿足了規格中的所有要求。規格是設計正確與否的黃金標准，一切違反，不符合規格要求的，就需要重新修改設計和編碼。
設計和模擬驗證是反復迭代的過程，直到驗證結果顯示完全符合規格標准。
模擬驗證工具 Synopsys的VCS。

5.邏輯綜合――Design Compiler
模擬驗證通過，進行邏輯綜合。邏輯綜合的結果就是把設計實現的HDL代碼翻譯成門級網表（netlist）。綜合需要設定約束條件，就是你希望綜合出來的電路在面積，時序等目標參數上達到的標准。邏輯綜合需要基於特定的綜合庫，不同的庫中，門電路基本標准單元（standard cell）的面積，時序參數是不一樣的。所以，選用的綜合庫不一樣，綜合出來的電路在時序，面積上是有差異的。
一般來說，綜合完成後需要再次做模擬驗證（這個也稱為後模擬，之前的稱為前模擬）
邏輯綜合工具Synopsys的Design Compiler。

『陸』 交換機的晶元方案

交換機的所有技術參數是與他採用的晶元方案有關的，交換機採用的晶元方案大概分為以下幾種，一是broadcom方案，二是marvell方案，三是vts方案，四是realtek方案。
而今行業內採用vts方案的最多，採用broadcom方案較少。就交換機價格而言採用broadcom晶元的交換機價格相對高一點，採用marvell方案的價格緊隨其後，採用vts的次之，採用realtek的最便宜！就網吧、企業等採用無盤的系統而言採用broadcom晶元的交換機要好點，該晶元主要的性能是兼容性好，速度快，穩定性高！marvell方案次之。據查行業內交換機採用晶元方案對應如下：金浪（marvell與vts），優肯（broadcom,vts，marvell），tplink（vts，realtek，bcm），磊科（marvell）dlink（vts）等。

『柒』 針對項目晶元行業出現的亂象，下一步將重點做好哪些方面工作

近日，國家發改委回應晶元項目爛尾現象，表示下一步將重點做好：加強規劃布局、完善政策體系、建立防範機制、壓實各方責任。

1、加強規劃布局

按照「主體集中、區域集聚」的發展原則，加強對集成電路重大項目建設的服務和指導，有序引導和規范集成電路產業發展秩序，做好規劃布局。引導行業加強自律，避免惡性競爭。

2、完善政策體系

加快落實國發〔2020〕8號文，也就是關於新時期促進集成電路產業和軟體產業高質量發展的若干政策，抓緊出台配套措施，進一步優化集成電路產業發展環境，規范市場秩序，提升產業創新能力和發展質量，引導產業健康發展。

3、建立防範機制

建立「早梳理、早發現、早反饋、早處置」的長效工作機制，強化風險提示，加強與銀行機構、投資基金等方面的溝通協調，降低集成電路重大項目投資風險。

4、壓實各方責任

堅持企業和金融機構自主決策、自擔責任，提高產業集中度。引導地方加強對重大項目建設的風險認識，按照「誰支持、誰負責」原則，對造成重大損失或引發重大風險的，予以通報問責。

(7)晶元項目策劃擴展閱讀

千億晶元項目「爛尾」

近日，有記者探訪到，武漢弘芯半導體千億級項目現場已爛尾。據報道，項目似乎因拖欠工程款而完全停工，現場也如爛尾樓一樣凋敝。原本號稱投資 1280 億元的半導體項目，如今危機重重，還要拿光刻機去抵押，造芯夢碎了一地。

這個工地位於武漢市臨空港經濟技術開發區的國家網安基地，面積之大，相當於 59 個足球場。根據視頻，現場沒有一點施工的跡象：網安大道一側的廠房還是毛坯，施工器材擺放凌亂，樓旁荒草叢生。

更有媒體報道，甚至，高樓旁的空地上，還有一小塊地被開墾成了菜園，裡面絲瓜、辣椒等各類蔬菜長勢喜人,可見此地荒廢已久。

投資超千億、運行了三年，曾經備受期待的國產晶元項目如今人去樓空，只剩下一個荒蕪工地，還有將大陸僅有的一台 7nm 光刻機拿去抵押的唏噓。

『捌』 什麼是晶元方案很急！

計算機晶元概述

如果把中央處理器CPU比喻為整個電腦系統的心臟，那麼主板上的晶元組就是整個身體的軀干。對於主板而言，晶元組幾乎決定了這塊主板的功能，進而影響到整個電腦系統性能的發揮，晶元組是主板的靈魂。

晶元組（Chipset）是主板的核心組成部分，按照在主板上的排列位置的不同，通常分為北橋晶元和南橋晶元。北橋晶元提供對CPU的類型和主頻、內存的類型和最大容量、ISA/PCI/AGP插槽、ECC糾錯等支持。南橋晶元則提供對KBC（鍵盤控制器）、RTC（實時時鍾控制器）、USB（通用串列匯流排）、Ultra DMA/33(66)EIDE數據傳輸方式和ACPI（高級能源管理）等的支持。其中北橋晶元起著主導性的作用，也稱為主橋（Host Bridge）。

晶元組的識別也非常容易，以Intel 440BX晶元組為例，它的北橋晶元是Intel 82443BX晶元，通常在主板上靠近CPU插槽的位置，由於晶元的發熱量較高，在這塊晶元上裝有散熱片。南橋晶元在靠近ISA和PCI槽的位置，晶元的名稱為Intel 82371EB。其他晶元組的排列位置基本相同。對於不同的晶元組，在性能上的表現也存在差距。

除了最通用的南北橋結構外，目前晶元組正向更高級的加速集線架構發展，Intel的8xx系列晶元組就是這類晶元組的代表，它將一些子系統如IDE介面、音效、MODEM和USB直接接入主晶元，能夠提供比PCI匯流排寬一倍的帶寬，達到了266MB/s；此外，矽統科技的SiS635/SiS735也是這類晶元組的新軍。除支持最新的DDR266，DDR200和PC133 SDRAM等規格外，還支持四倍速AGP顯示卡介面及Fast Write功能、IDE ATA33/66/100，並內建了3D立體音效、高速數據傳輸功能包含56K數據通訊(Modem)、高速乙太網絡傳輸(Fast Ethernet)、1M/10M家庭網路(Home PNA)等。

生物晶元的應用

與PCR技術一樣，晶元技術已經開展和將要開展的應用領域非常的廣泛。生物晶元的第一個應用領域是檢測基因表達。但是將生物分子有序地放在晶元上檢測生化標本的策略是具有廣泛的應用領域，除了基因表達分析外，雜交為基礎的分析已用於基因突變的檢測、多態性分析、基因作圖、進化研究和其它方面的應用，微陣列分析還可用於檢測蛋白質與核酸、小分子物質及與其它蛋白質的結合，但這些領域的應用仍待發展。對基因組DNA進行雜交分析可以檢測DNA編碼區和非編碼區單個鹼基改變、確失和插入，DNA雜交分析還可用於對DNA進行定量，這對檢測基因拷貝數和染色體的倍性是很重要的。

用於DNA分析的樣品可從總基因組DNA或克隆片段中獲得，通過酶的催化摻入帶熒光的核苷酸，也可通過與熒游標記的引物配對進行PCR擴增獲得熒游標記DNA樣品，從DNA轉錄的RNA可用於檢測克隆的DNA片段，RNA探針常從克隆的DNA中獲得，利用RNA聚合酶摻入帶熒光的核苷酸。

對RNA進行雜交分析可以檢測樣品中的基因是否表達，表達水平如何。在基因表達檢測應用中，熒游標記的探針常常是通過反轉錄酶催化cDNA合成RNA，在這一過程中摻入熒游標記的核苷酸。用於檢測基因表達的RNA探針還可通過RNA聚合酶線性擴增克隆的cDNA獲得。在cDNA晶元的雜交實驗中，雜交溫度足以除DNA中的二級結構，完整的單鏈分子（300-3000nt）的混合物可以提供很強的雜交信號。對寡核苷酸晶元，雜交溫度通常較低，強烈的雜交通常需要探針混合物中的分子降為較短的片段（50-100nt），用化學和酶學的方法可以改變核苷酸的大小。

不同於DNA和RNA分析，利用生物晶元進行蛋白質功能的研究仍有許多困難需要克服，其中一個難點就是由於許多蛋白質間的相互作用是發生在折疊的具有三維結構的多肽表面，不像核酸雜交反應只發生在線性序列間。晶元分析中對折疊蛋白質的需要仍難達到，有以下幾個原因：第一，晶元制備中所用的方法必需仍能保持蛋白質靈敏的折疊性質，而晶元制備中所有的化學試劑、熱處理、乾燥等均將影響到晶元上蛋白質的性質；第二，折疊蛋白質間的相互作用對序列的依賴性更理強，序列依賴性使得反應動力學和分析定量復雜化；第三，高質量的熒游標記蛋白質探針的制備仍待進一步研究。這些原因加上其它的問題減慢了蛋白質晶元檢測技術的研究。

自從1991年Fodor等人〔1〕提出DNA晶元的概念後，近年來以DNA晶元為代表的生物晶元技術〔2～6〕得到了迅猛發展，目前已有多種不同功用的晶元問世，而且，有的已經在生命科學研究中開始發揮重要作用.所謂的生物晶元即應用於生命科學和醫學領域中作用類似於計算機晶元的器件.其加工製作採用了像集成電路製作過程中半導體光刻加工那樣的縮微技術，將生命科學中許多不連續的過程如樣品制備、化學反應和檢測等步驟移植到晶元中並使其連續化和微型化，這與當年將數間房屋大小的分離元件計算機縮微到現在只有書本大小的筆記本計算機有異曲同工之效.這種基於微加工技術發展起來的生物晶元，可以把成千上萬乃至幾十萬個生命信息集成在一個很小的晶元上，對基因、抗原和活體細胞等進行測試分析，用這些生物晶元所製作的各種不同用途的生化分析儀和傳統儀器相比較具有體積小、重量輕、成本低、便於攜帶、防污染、分析過程自動化、分析速度快、所需樣品和試劑少等諸多優點.目前生物晶元已不再局限於基因序列測定和功能分析這樣的應用，新派生的一批技術包括：晶元免疫分析技術〔7〕、晶元核酸擴增技術〔8～10〕、晶元精蟲選擇和體外受精技術〔11，12〕，晶元細胞分析技術〔13〕和採用晶元作平台的高通量葯物篩選技術〔14〕等.這類儀器的出現將為生命科學研究、疾病診斷和治療、新葯開發、生物武器戰爭、司法鑒定、食品衛生監督、航空航天等領域帶來一場革命.因此，美國總統柯林頓在1998年1月的國情咨文演講中指出：「在未來的12年內，基因晶元將為我們一生中的疾病預防指點迷津」.另外，美國商界權威刊物Fortune〔15〕對此作了如下闡述: 「微處理器在本世紀使我們的經濟結構發生了根本改變，給人類帶來了巨大的財富，改變了我們的生活方式.然而，生物晶元給人類帶來的影響可能會更大，它可能從根本上改變醫學行為和我們的生活質量，從而改變世界的面貌」.由於生物晶元技術領域的飛速發展，美國科學促進協會於1998年底將生物晶元評為1998年的十大科技突破之一〔16〕.現在，生物晶元已被公認將會給下個世紀的生命科學和醫學研究帶來一場革命，並已成為各國學術界和工業界所矚目並研究的一個熱點.

生物晶元研究狀況

本世紀50，60年代以來，微電子技術的迅猛發展使其相關領域也取得了長足的進展，出現了一些新的研究方向，如微機電系統、微光學器件、微分析系統等.這些技術在生物、化學和醫學等領域也得到了較廣泛的應用，各種生物感測器和微型分析儀器相繼出現，如晶元毛細管電泳儀，氣體感測器及用於觀察單個神經元細胞生長情況的儀器等.1991年Affymax公司Fodor領導的小組對原位合成制備的DNA晶元作了首次報道〔1〕.他們利用光刻技術與光化學合成技術相結合製作了檢測多肽和寡聚核苷酸的微陣列（microarray）晶元.用該方法製作的DNA晶元可用於葯理基因組學研究與基因重復測序工作.這一突破性的進展使生物晶元技術在世界范圍內開始得到重視.隨著近些年來各種技術的進步，生物晶元的應用范圍不斷擴大，科學家們採用微電子工業及其他相關行業的各種微加工技術在硅、玻璃、塑料等基質上加工製作了各種生物晶元.美國依靠其強大的科技能力和經濟實力，在該領域的研究開發中處於領先位置，先後已有幾十家生物晶元公司成立，開發出了近20種生物晶元，部分已投入研究應用.在DNA晶元的研究過程中，很多公司都開發了具有自身特色的技術.最早涉足該領域的Affymetrix公司已開發了多種基因晶元，部分晶元已投入商業應用，如用於檢測HIV基因與p53腫瘤基因突變的晶元，還有用於研究葯物新陳代謝時基因變化的細胞色素p450晶元.Hyseq公司開發的薄膜測序晶元採用的方法不是在未知序列的DNA片段上做熒游標記，而是在已知序列的探針上做標記，每次用不同的探針去與未知序列的DNA片段雜交，通過檢測熒光得知雜交的結果，最後利用計算機處理實驗結果，組合出待測DNA片段的序列.Synteni公司（現已為Incyte Pharmaceutical並購）研究了一種用玻璃作載體的DNA晶元，利用兩種不同的熒游標記物，可同時在晶元上檢測正常的信使RNA與受疾病或葯物影響後的信使RNA的表達情況.Nanogen公司採用電場以主動出擊的方式來操縱晶元上的DNA片段進行雜交，使其系統的反應速度比一般的讓DNA隨機擴散尋找固化雜交探針的被動式檢測更快，使檢測時間可減少到幾十或幾百分之一.Clinical Micro Sensors（CMS）公司正在開發一種非熒光檢測晶元，利用電信號來確定DNA雜交中有無失配的情況.除了上述公司外，美國一些著名大學如斯坦福大學、賓夕法尼亞大學、加利福尼亞大學伯克利分校、麻省理工學院、橡樹嶺國家實驗室等一些大學和國家實驗室也在進行生物晶元的研究.歐洲一些國家的公司和大學同樣也已涉足該領域並取得了明顯的成就，日本有幾家公司報道了他們的研究結果.最近，我國的清華大學、復旦大學、東南大學、軍事醫學科學院和中國科學院等機構也開始了這方面的研究工作，如果各方面重視、組織得當、加大資金投入力度、重視知識產權的保護，相信不久的將來在該領域中我國也會佔有一席之地.

生物晶元的制備使用

晶元制備
生物晶元的制備主要依賴於微細加工、自動化及化學合成技術. 根據不同的使用要求，可以採用微加工技術在晶元的基底材料上加工出各種微細結構，然後再施加必要的生物化學物質並進行表面處理. 而更為簡單的晶元制備如DNA晶元的制備，則是在基底上利用自動化或化學合成方法直接施加或合成必要的生物化學物質,對基底材料並不做任何微細加工.通常比較典型的DNA晶元制備方法有4種. 第1種是Affymetrix公司開發的光引導原位合成法.該方法是微加工技術中光刻工藝與光化學合成法相結合的產物〔17〕.第2種方法是Incyte Pharmaceutical公司採用的化學噴射法.該方法是將合成好的寡核苷酸探針定點噴射到晶元上並加以固定化來製作DNA晶元.第3種方法是斯坦福大學研製的接觸式點塗法.在DNA晶元制備中通過高速精密機械手的精確移動讓移液頭與玻璃晶元接觸而將DNA探針塗敷在晶元上〔18〕.第4種方法是通過使用4支分別裝有A，T，G，C核苷的壓電噴頭在晶元上並行合成出DNA探針〔19〕.不管何種方法，目的都是希望能快速、准確地將探針放置到晶元上的指定位置上.

核酸樣品的制備

分離和純化核酸樣品並不是一件容易的工作，它包括了細胞分離、破胞、脫蛋白、提取DNA等多方面的工作.在細胞分離方法上較突出的有過濾分離（如賓夕法尼亞大學研究小組開發的橫壩式過濾晶元〔20〕）和介電電泳分離（利用施加在晶元上的高頻非均勻電場在不同的細胞內誘導出偶電極，導致細胞受不同的介電力作用，從而把它們從樣品中分離出來〔21，22〕）等.

生化反應

因為目前所用檢測儀器的靈敏度還不夠高，因此從血液或活體組織中提取的DNA在標記和應用前都需要擴增復制.例如，在對一個腫瘤的活體解剖樣品進行檢測時，需要在幾千個正常基因中找到一個異常的癌基因，很顯然這需要對樣品DNA進行必要和特有的復制才易於檢測.晶元中的核酸擴增研究目前已有了很大的進展，在晶元中進行PCR獲得成功的有賓夕法尼亞大學研究小組〔23〕、美國加州Lawrence Livermore國家實驗室〔24〕、Perkin-Elmer公司〔25〕和倫敦帝國理工大學〔26〕.賓夕法尼亞大學研究小組所做的擴增反應是在硅-玻璃晶元中進行的，晶元的外部加熱和冷卻採用的是計算機控制的Peltier電熱器.他們成功地在硅-玻璃晶元中完成了一系列不同的核酸擴增反應，例如RT-PCR，LCR，多重PCR和DOP-PCR.Lawrence Livermore國家實驗室加工的硅晶元採用了晶元內置式薄膜多晶硅加熱套，使其升降溫的速度可以得到極大的提高.Perkin-Elmer公司的PCR反應則是在塑料晶元上完成的.倫敦帝國理工大學Manz領導的研究小組研製了一種樣品可在不同溫度的恆溫區間內連續流動的PCR晶元.

普通的PCR有一定的不足之處，如難以實現多重擴增以及在PCR過程中存在競爭等.Mosaic Technologies公司的研究人員研究出了固相PCR系統，他們將兩個引物固化在丙烯醯胺薄膜上，並讓其與DNA模板和PCR試劑接觸，這樣便可在固相表面進行PCR反應.擴增時所合成的DNA會在引物間形成橋，從而避免了競爭問題.該系統目前還處於研究階段.在核酸樣品制備中另一個革新的方法是Lynx Therapeutics公司研究的大規模並行固相剋隆，該方法可以同時在樣品中克隆出成百上千個單獨的DNA片段.

檢測方法

目前，常用的晶元檢測方法有晶元毛細管電泳分離檢測和親和結合分析.晶元毛細管電泳是1983年由Dupont公司的Pace開發出來的.隨後，瑞士的Ciba Geigy公司和加拿大的Alberta大學合作利用玻璃晶元毛細管電泳完成了對寡核苷酸的分離〔27〕.首次用晶元毛細管陣列電泳檢測DNA突變和對DNA進行測序工作的是由加利福尼亞大學伯克利分校Mathies領導的研究小組完成的〔28〕.通過在晶元上加上高壓直流電，他們在近2 min的時間內便完成了從118～1 353 bp的多條DNA片段的快速分離.賓夕法尼亞大學Wilding的小組與Ramsey的小組一道用晶元毛細管電泳對晶元中通過多重擴增得到的用於Duchenne-Becker肌萎縮診斷的若干DNA片段進行分離也獲得了成功〔29〕.其他用晶元毛細管電泳檢測突變的外國公司和學術機構有Perkin-Elmer公司、Caliper Technologies公司、Aclara Biosciences公司和麻省理工學院等.

對DNA晶元而言，親和結合分析主要是通過核酸之間的雜交結合來進行的.雜交的復雜程度取決於晶元上探針的長度和被測DNA片段的長度以及DNA二級結構的穩定度.利用雜交可進行雜交重復測序〔30，31〕、DNA突變檢測〔31，32〕和基因表達分析〔33〕.雜交重復測序的過程是：將含有與探針序列互補的單鏈DNA與其他DNA的混合物置於晶元上，固化的探針就會通過與其序列互補的DNA片段雜交而將其從很復雜的混合樣品中識別出來，通過使用帶有計算機的熒光檢測系統對晶元上檢測出來的DNA樣品所發出的熒光強弱及各探針的已知序列進行分析、對照和組合就可以得知樣品DNA所含的鹼基序列.1996年Science對應用晶元雜交技術進行雜交重復測序作了報道，Chee等人〔30〕在一塊固化有135 000個寡聚核苷酸探針（每個探針長度為25個核苷）的硅晶元上對長度為16.6 kb的整個人線粒體DNA進行了序列測定.每組探針之間的間隔為35 μm，重復測序精度為99%；此外通過對11個非洲人個體樣品斑點進行分析，他們發現在這些樣品中的線粒體DNA中所存在的突變多態性達505個.用生物晶元從事雜交測序的美國公司現有Affymetrix和Hyseq兩家，Affymetrix還開發了一套系統（gene chip bioinformation system），將晶元測序與生物信息學聯系在一起，測序結果直接進入資料庫做下一步的分析.利用雜交分析DNA的一個重要應用是進行DNA突變檢測，例如Hacia等人〔32〕採用由96 000個寡核苷酸探針所組成的雜交晶元，完成了對遺傳性乳腺癌和卵巢腫瘤基因BRCA1中外顯子上的24個異合突變點(單核苷突變多態性)的檢測.他們通過引入參照信號和被檢測信號之間的色差分析使得雜交的特異性和檢測靈敏度獲得了提高.用生物晶元做雜交突變檢測的美國公司有Beckman，Abbot Laboratory，Affymetrix，Nanogen，Sarnoff，Genometrix，Vysis，Hyseq，Molecular Dynamics等； 英美學術機構有賓夕法尼亞大學，牛津大學，Naval Research，Whitehead Institute for Biomedical Research，Argonne國家實驗室等.利用晶元雜交對基因表達進行分析研究是DNA晶元的另一個主要用途.一般來說，對基因表達進行研究需要相對較長的雜交時間，不需要准確地測序，而主要是了解基因中獨特的Motifs結構.基因表達的分析研究給疾病診斷和葯物篩選帶來了巨大的沖擊.Lockhart等人〔34〕採用固化有65 000個不同序列探針（長度為20個核苷）的晶元，定量地分析了一個小鼠T細胞中整個RNA群體中21個各不相同的信使RNA，這些專門設計的探針能與114個已知的小鼠基因雜交.分析結果發現，在誘發細胞分裂後另外20個信使RNA的表達也發生了改變.檢測結果表明該系統對RNA的檢出率為1:300 000，對信使RNA的定量基準為1:300.DeRisi等人〔35〕將一個惡性腫瘤細胞線中得到的1 161個不同的cDNA探針通過機械手「刷印」到載玻片上以觀察癌基因的表達情況.在比較兩個標有不同熒游標記的細胞信使RNA群的雜交結果之後，他們對引入正常人染色體後腫瘤基因受到抑制的細胞中的基因表達結果進行了分析.微陣列晶元不僅在基因分析上獲得成功，研究人員更是將該技術與其他相關領域相結合，使得微陣列技術的應用更加廣泛〔36，37〕.

對基因晶元的製作者和用戶來說，在晶元上從事雜交目前所獲得的結果並不是很完美的，存在著一些問題.首先，陣列上的雜交不是一個簡單的液相反應，而是液-固反應，使得DNA鏈並不能在完全游離的情況下自然地雜交結合在一起；而且DNA的二級結構也會導致失真的雜交結果（鏈內雜交問題）.針對後一個問題，人們又研究出通過使用peptide nucleic acids（PNA）探針來解決鏈內雜交問題的新方案.在PNA-DNA雜交過程中，用PNA製作的探針比用DNA作的探針更容易接近DNA的目標序列.相比之下，PNA-DNA雜交結構比DNA-DNA雜交結構更穩定，所以對錯配也就更易檢測.讓DNA在晶元表面富集是提高在晶元上DNA並行雜交速度的一個措施之一.Nanogen公司所開發的主動式電子生物晶元，可以使被檢測的DNA/RNA分子以很快的速度接近被固化的DNA探針，從而使雜交速度得到極大的提高.

信息採集

目前，大多數的DNA晶元分析採用的是熒光檢測.熒光檢測重復性好，是目前研究人員廣泛使用的一種方法.除此之外，還有飛行時間質譜儀、光波導、二極體陣列檢測、直接電量變化檢測等.例如，美國Sequenom公司採用光敏連接技術，將探針通過光敏基團連接在晶元上.當雜交結束後，利用激光切割釋放寡聚核苷酸並用飛行時間質譜儀進行檢測.該公司現在只能對較短的DNA片段進行分析，最終是否能實現對長序列DNA做分析還有待進一步努力.威斯康星大學的Smith等人最近也用PNA探針和飛行時間質譜儀分析了人體內酪氨酸酶基因的多態位點.不管是何種檢測系統，都需要利用一些必要的儀器與軟體，如掃描共聚焦顯微鏡可以在微米級的解析度下檢測晶元表面數以千計的探針雜交結果，很多公司也為晶元的分析開發了相應的軟體，以便快速地對雜交數據進行處理和分析.除了上述通過雜交獲得分析結果的微小陣列晶元以外，還有其他多種具有不同微結構（如微通道、反應腔、過濾器等等）的晶元正在研製和開發中，這些晶元的大小一般為1 cm2.生物晶元的研究在80年代就已開始，如杜邦公司研究的晶元毛細管電泳技術.目前，已開發的生物晶元種類越來越多，如毛細管電泳晶元、細胞分離晶元、免疫晶元、質譜分析晶元、核酸擴增晶元等，所有這些晶元的研究與開發為以後分析儀器的微型化和縮微晶元實驗室的實現打下了良好的基礎.

生物晶元的發展方向

與微加工技術朝納米尺度發展一樣，某些種類的生物晶元的研究也正在朝向納米量級發展.研究人員發現一些天然分子或分子的生物自組裝能力完全可以用於製作納米器件.例如，用膠原質做導線，抗體做夾子，DNA做存儲器，膜蛋白做泵等等.雖然目前尚無成功的納米晶元出現.人們利用分子的自組裝特性製作了一些結構，如直徑為0.5 μm、長30 μm的脂質管；直徑0.7 μm的圓形多肽納米管和顯微分子齒輪等.這些利用分子來設計和裝配儀器零件類似物的研究，為納米晶元的開發打下了良好的基礎.
對生物晶元研究人員來說，最終的研究目標是對分析的全過程實現全集成，即製造微型全分析系統（micro total analytical systems）或縮微晶元實驗室（laboratory-on-a-chip）.在晶元的功能集成方面，目前已有了一批成果.首先，美國Nanogen公司、Affymetrix公司、賓夕法尼亞大學醫學院和密西根大學的科學家們通過利用在晶元上製作出的加熱器、閥門、泵、微量分析器、電化學檢測器或光電子學檢測器等，將樣品制備、化學反應和檢測3部分作了部分集成，並在此基礎上先後製作出了結構不同的縮微晶元實驗室樣機〔38〕.例如，Nanogen公司的科學家採用生物電子晶元在較短時間內先通過施加高頻交流電場把微生物從人的血樣中分離出來，然後用電脈沖進行破胞處理，最後對破胞後所得的脫氧核糖核酸進行片段化和雜交檢測.該實驗的成功是生物晶元研究領域的一大突破，它向人們展示了用生物晶元製作縮微實驗室的可能性.

生物晶元技術另外一個重要、且具有很強應用價值的發展方向就是為新葯的開發提供高通量乃至超高通量篩選的技術平台〔14〕.該項技術是將生物晶元技術所具有的高集成度與組合化學技術、受體結合分析及機器人自動化技術等相結合而產生的.組合化學是利用高分子載體快速同步合成先導物的類似物和衍生物的一種化學方法，它使過去的衍生物個體化合成方式發展成以串聯和並聯方式同步合成數以千計乃至數萬個化合物的組合合成方式.反應後先對混合物進行分組篩選，然後根據生物活性再決定是否對個別化合物進行分離純化.這種根據母體化合物結構快速合成化合物群體，其結構范圍又可以預測的方法能很快建立起龐大的化學衍生物庫，使得先導化合物的化學修飾進程得以大大加快.利用生物晶元技術還能對天然植物成分進行篩選和分析，這在中葯的現代化發展中非常有用.生物晶元技術的介入及相關的微量液體分配技術〔39〕及各種檢測技術的採用，將使新葯的研究與開發在技術上有一個較大的突破〔40〕，從而加速新葯篩選市場的開發，目前已有多家公司正在從事這類研究與開發工作.

研究展望

生物晶元技術是一項綜合性的高新技術，它涉及生物、化學、醫學、精密加工、光學、微電子技術，信息等領域，是一個學科交叉性很強的研究項目.雖然生物晶元的研究已有了巨大的發展，但一些相關技術如檢測技術的發展制約了生物晶元技術的進一步發展.這是因為隨著晶元集成度的提高，所用反應物量的減少，其產生的信號也越來越微弱，因而，對高精度檢測器的要求迫在眉睫.此外，微加工技術、晶元的封裝和保存等也是在生物晶元的研發中應注重的方面.經過近十多年的不懈努力，生物晶元技術已開始從不成熟逐步走向成熟，並已開始給生命科學研究的許多領域開始帶來沖擊甚至是革命.今年1月Nature Genetics出了一期關於微陣列晶元技術的增刊，全面介紹了該技術的發展狀況及幾個主要應用領域，如重復測序和突變檢測、基因表達分析、新葯開發、生物信息學、群體遺傳學研究等.由此我們可以看出微陣列晶元技術的重要性.對於生物晶元而言，微陣列晶元才只是其中一種檢測晶元，與其並級的還有其他多種具有不同功能的晶元.單是其中一種技術就有如此重大的影響力，對生物晶元技術來說，它所能帶來的重大意義和深遠影響將是不可估量的.目前從樣品的制備、化學反應到檢測這三部分的分部集成已實現，全集成已初見端倪.到21世紀生物晶元市場的銷售將達百億美元以上，所以現在世界各國的公司、研究機構都在積極地進行研究、申請專利、開發新產品，爭取早日登陸市場.較早涉足該領域的以美國為首的英、加、荷、德、日等幾個國家已經取得了令人眩目的成就.面對這樣的情況，我國應及早投入一定的財力、人力和物力，爭取在該領域中佔有一席之地，避免出現在很多高技術產業中那樣技術幾乎全被外國人壟斷的局面.爭取在基因和蛋白質表達晶元，微縮晶元實驗室和超高通量葯物篩選等方面有自己獨到的創新和作為.